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最近我们被客户要求撰写关于线性混合模型的研究报告，包括一些图形和统计输出。
混合线性模型，又名多层线性模型(Hierarchical linear model)。它比较适合处理嵌套设计(nested)的实验和调查研究数据
序言
此外，它还特别适合处理带有被试内变量的实验和调查数据，因为该模型不需要假设样本之间测量独立，且通过设置斜率和截距为随机变量，可以分离自变量在不同情境中(被试内设计中常为不同被试)对因变量的作用。
简单的说，混合模型中把研究者感兴趣的自变量对因变量的影响称为固定效应，把其他控制的情景变量称为随机效应。由于模型中包括固定和随机效应，故称为混合线性模型。无论是用方差分析进行差异比较，还是回归分析研究自变量对因变量的影响趋势，混合线性模型比起传统的线性模型都有更灵活的表现。
非线性混合模型就是通过一个连接函数将线性模型进行拓展，并且同时再考虑随机效应的模型。
非线性混合模型常常在生物制药领域的分析中会用到，因为很多剂量反应并不是线性的，如果这个时候数据再有嵌套结构，那么就需要考虑非线性混合模型了。
本文中我们用（非）线性混合模型分析藻类数据。这个问题的参数是：已知截距（0日值）在各组和样本之间是相同的。
数据
用lattice和ggplot2绘制数据。
xyplot(jitter(X)~Day, groups=Group)
ggplot版本有两个小优势。1. 按个体和群体平均数添加线条[用stat_summary应该和用xyplot的type="a "一样容易])；2.调整点的大小，使重叠的点可视化。(这两点当然可以用自定义的 panel.xyplot 来实现 …)
## 必须用手进行汇总
ggplot(d,aes(x=Day,y=X,colour=Group))
从这些图片中得出的主要结论是：（1）我们可能应该使用非线性模型，而不是线性模型；（2）可能存在一些异方差（在较低的平均值上有较大的方差，好像在 X=0.7的数据有一个 “天花板”）；看起来可能存在个体间的变化（特别是基于t2的数据，其中个体曲线近乎平行）。然而，我们也将尝试线性拟合来说明问题。
使用nlme
用lme的线性拟合失败。
LME 
如果我们用control=lmeControl(msVerbose=TRUE))运行这个程序，就会得到输出，最后是。
可以看到考虑到组*日效应的模型也失败了。
LME1 
我试着用SSfpl拟合一个非线性模型，一个自启动的四参数Logistic模型（参数为左渐近线、右渐近线、中点、尺度参数）。这对于nls拟合来说效果不错，给出了合理的结果。
nlsfit1 
可以用gnls来拟合组间差异（我需要指定起始值
我的第一次尝试不太成功。
gnls(
X ~ SSfpl)
但如果我只允许asymp.R在各组之间变化，就能运行成功。
params=symp.R~Group绘制预测值。
g1 + geom_line()
这些看起来很不错（如果能得到置信区间就更好了–需要使用delta法或bootstrapping）。
dp 
除了7号样本外，没有很多证据表明个体间的变异……如果我们想忽略个体间的变异，可以用
anova(lm(res~Individual))
大的（p）值可以接受个体间不存在变异的无效假设…
更一般的诊断图–残差与拟合，同一个体的点用线连接。可以发现，随着平均数的增加，方差会逐渐减小。
plot(dp,(x=fitted,y=res,colour=Group))
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非线性混合效应 NLME模型对抗哮喘药物茶碱动力学研究
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01
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04
我不能用nlme来处理三个参数因组而异模型，但如果我只允许asymp变化，就可以运行。
nlme(model=list(fixed=with(c(asymp.R,xmid,scale,asymp.L),...)右侧渐近线中的方差估计值是非零的。
加入随机效应后，参数根本就没有什么变化。
最大的比例差异是3.1%（在比例参数中）。
nlmefit2 我们可以通过AIC或似然比检验来比较模型
AICtab(nlmefit1,nlmefit2,weights=TRUE)
anova(nlmefit1,nlmefit2)
可以做一个F测试而不是 LRT（即考虑到有限大小的修正）。
pchisq(iff,df=2,lower.tail=FALSE)
##分母非常大的F检验。
pf(diff/2,df1=2,df2=1000000,lower.tail=FALSE)
我们不知道真正相关的df，但上面的总结表明df是40。
nlmer
我想现在可以为nlmer得到正确的模型规范，但我找不到一个方便的语法来进行固定效应建模（即在这种情况下允许一些参数因组而异）–当我构建了正确的语法，nlmer无法得到答案。
基本的RE模型（没有群体效应）运行良好。
nlmer(
X ~ SSfpl(Day, asy, as, x, s) ~
asy|Indi,)根据我的理解，人们只需要构建自己的函数来封装固定效应结构；为了与nlmer一起使用，该函数还需要计算相对于固定效应参数的梯度。这有点麻烦，但可以通过修改派生函数生成的函数，使之稍微自动化。
- 构建虚拟变量:
mm - 构建一个函数来评估预测值及其梯度；分组结构是硬编码的。
deriv(~A+((B0+B1*grp2+B2*grp3-A)/(1+exp((x-xmid)/scale)- 通过插入与传递给函数的参数名称相匹配的行来查看所产生的函数，并将这些参数名称分配给梯度矩阵。
L1 尝试一下拟合:
nlmer(
X ~ fpl(Day, asym, as, asymp, asR3, xmi, sca) ~
as|Indi,
start = list(nlpars)),data=d)
失败了（但我认为这是由于nlmer本身造成的，而不是设置有什么根本性的问题）。为了确定，我应该按照同样的思路生成一个更大的人工数据集，看看我是否能让它工作起来。
现在我们可以用稳定版（lme4.0）得到一个答案。
结果不理想
fixef(nlmerfit2)
range(predict(nlmerfit2))
我不能确定，在nlmer中是否有更简单的方法来做固定效果。
AD模型生成器
我们还可以使用AD模型生成器来解决这个问题。它可以处理更复杂的模型，比如拟合更多参数的群体效应。
部分原因是我对ADMB的熟悉程度较低，这有点费劲，最后我通过循序渐进的步骤才成功。
最小的例子
首先尝试没有随机效应、分组变量等。(即等同于上面的nls拟合）。)
##设置数据：调整名称，等等
d0 结果不错
固定效应模型
现在尝试用固定效应分组，使用上面构建的虚拟变量（也可以使用if语句，或者用R[Group[i]]的for循环中的R值向量，或者（最佳选择）为R传递一个模型矩阵…）。我们必须使用elem_div而不是/来对两个向量进行元素除法。
model1 试着用模型矩阵来代替它。
model1B 当然，在参数相同的情况下，也可以工作。
随机效应
现在添加随机效应。回归函数并没有完全实现随机效应模型（尽管这应该在即将到来的版本中被修复），所以我们用公式减去（n/2 log({RSS}/n)），其中RSS是残差平方和。
model2 
由于ADMB不处理稀疏矩阵，也不惩罚循环，如果将随机效应实现为(i=1; i
现在我们终于可以测试R以外的参数的固定效应差异了。
model3 结果:
summary(admbfit3)
有一个非常大的AIC差异。如上文所示，对nlme拟合的似然比F测试是作为一种练习……
对于该图，最好是按组指定参数重新进行拟合，而不是按基线+对比度进行拟合。
fit3B plot2(list(cc),intercept=TRUE)
现在我们对标准化的问题很困扰，所以（经过一番折腾）我们可以在不同的面板上重新画出群体变化的参数。
诊断图
##放弃条件模式/样本-R估计值
diagplot1 %+% dp2
也许这暗示了两个实验组中更大的差异？
拟合与残差
diagplot2 %+% dp2
叠加预测（虚线）:
g1 + geom_line
如果能生成平滑的预测曲线（即对中间的日值），那就更好了，但也更繁琐。
结论
- 从参数估计中得出的主要结论是，第三组下降得更早一些（xmidvec更小），同时下降得更远（Rvec更低）。
似然分析
计算一个( sigma^2_R ) 似然函数的代码并不难，但运行起来有点麻烦：它很慢，而且计算在置信度下限附近的几个点上出现了非正-无限矩阵；我运行了另一组值，试图充分覆盖这个区域。
lapply(Rsigmavec,fitfun)
## 尝试填补漏洞
lapply(Rsigmavec2,fitfun)带有插值样条的剖面图和似然比检验分界线。
在sigma^2_R 上的95%剖面置信区间是{0.0386,0.2169}。
我没有计算过，但转换后的剖面图（在对应于偏离度与最小偏离度的平方根偏差的 y ）上，所以二次剖面将是一个对称的V）显示，二次近似对这种情况相当糟糕 …
ggplot(sigma,sqrt(2*(NLL-min(NLL))+
geom_point()
扩展
- 更多地讨论分母df问题。参数引导法/MCMC？
- 我们可以尝试在xmid和scale参数中加入随机效应。
- 在组间或作为X的函数的方差（无论是残差还是个体间的方差）中可能有额外的模式。
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本文选自《R语言nlme、nlmer、lme4用（非）线性混合模型non-linear mixed model分析藻类数据实例》。
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